Vào ngày 15 tháng 1 năm 2020, sau khi Dmitry Medvedev từ chức, Tổng thống Nga Vladimir Putin đã đề xuất M. V. Mishustin cho chức vụ Thủ tướng Chính phủ Liên bang Nga[45]. Sau khi nhận được sự đồng ý của ông, tổng thống đã đệ trình ứng cử viên của mình để Duma Quốc gia xem xét[46][47]. Theo Putin, ban đầu ông xem xét 4 ứng cử viên, trong đó không có Mishustin. Tuy nhiên, cuối cùng, tổng thống đã quyết định đề cử người đứng đầu Cơ quan Thuế Liên bang cho chức vụ này[48].

Vào ngày 16 tháng 1, Duma Quốc gia Liên bang Nga đã phê chuẩn việc bổ nhiệm Mishustin vào chức vụ Thủ tướng, có 383 đại biểu bỏ phiếu tán thành, 41 phiếu trắng và không ai bỏ phiếu chống[49]. Cùng ngày, Vladimir Putin ký một sắc lệnh tương ứng[50].

Vào ngày được bổ nhiệm, Mishustin tuyên bố rằng ông không có kế hoạch hủy bỏ cải cách lương hưu được thông qua theo sáng kiến ​​của chính phủ tiền nhiệm, và cũng phản đối việc quốc hữu hóa ngành công nghiệp khai khoáng[51].

Vào ngày 16 tháng 1 năm 2020, ông cũng được phê chuẩn làm thành viên thường trực của Hội đồng An ninh Liên bang Nga[52]. Ngoài ra, với tư cách là người đứng đầu chính phủ Nga, ông đứng đầu ban giám sát của tập đoàn phát triển nhà nước "VEB.RF".

Vào ngày 21 tháng 1 năm 2020, Mishustin trình lên Tổng thống các dự thảo về cơ cấu và thành phần của chính phủ, được thông qua cùng ngày. Nói chung, chính phủ đã được đổi mới một nửa. Chỉ còn lại bốn phó thủ tướng từ chính phủ trước (ba người giữ nguyên chức vụ, một người được bổ nhiệm vào chức vụ khác) và mười hai bộ trưởng. Theo một số nhà phân tích chính trị, Mikhail Mishustin trở thành thủ tướng duy nhất của Putin thực sự thành lập nội các của riêng mình, tập hợp một đội ngũ những người thân cận. Trước đó, trong thế kỷ 21, chỉ có Vladimir Putin là có thể làm được điều này. Đặc biệt, hai Phó Thủ tướng là cấp phó của Mishustin trong Cục Thuế Liên bang, Phó Thủ tướng Dmitry Chernyshenko học cùng Mishustin và là bạn cùng phòng của ông, ngoài ra, Mikhail Vladimirovich đã phát triển quan hệ hữu nghị với Phó Thủ tướng Victoria Abramchenko, và Bộ trưởng Bộ Thể thao Oleg Matytsin là đồng nghiệp của bố vợ Mishustin[53][54].

Vào ngày 30 tháng 4 năm 2020, Mishustin thông báo rằng anh ta dương tính với COVID-19 trong một cuộc gọi điện video cho Vladimir Putin. Phó Thủ tướng thứ nhất Andrei Belousov[55][56] được bổ nhiệm làm Quyền Thủ tướng Chính phủ Liên bang Nga.

Ngày 19 tháng 5 năm 2020, Mishustin trở lại làm Thủ tướng Chính phủ Liên bang Nga. Sắc lệnh tương ứng hủy bỏ việc áp đặt các nhiệm vụ đối với Andrei Belousov đã được công bố trên trang web của Tổng thống Liên bang Nga.